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作者: 廖忠莉综述,李宁△审校
题目: 高压氧微环境对干细胞增殖分化的影响?
刊名: 重庆医学
时间: 2009.04
期数: 38(8):906-907
•综 述•
高压氧微环境对干细胞增殖分化的影响?

廖忠莉综述,李宁△审校
(第三军医大学新桥医院高压氧治疗中心 重庆 400037)

干细胞是一群具有无限或被延长了的自我更新能力的细胞,在特定条件下,可分化成特定的组织。但是当干细胞的自我更新与分化之间的平衡发生偏差,就会导致生长失控继而导致肿瘤或组织缺陷,因此干细胞的增殖、分化调控成为目前日益关注的热点。近年来随着各种调节因子被发现、细胞分化筛选与体外扩增技术不断改进,有关干细胞分化与调控得到了广泛研究。本文就高压氧微环境对干细胞分化调控的研究作一综述。
1 干细胞的自我更新和分化
按生存阶段的不同可分为胚胎干细胞和成体干细胞。干细胞并不直接分化产生终末分化细胞,它的自我更新和分化经历了干细胞-短暂扩充细胞-定向祖细胞-有丝分裂后细胞-终末分化细胞这一复杂的分裂和分化过程。干细胞的自我更新和分化方式通常有两种,一种是不对称方式分裂,即一个干细胞分裂成一个干细胞和一个定向祖细胞,常见于单细胞和无脊椎动物;另一种是具有高度调控机制的分裂方式,即干细胞按一定的概率分裂为两个干细胞或两个定向祖细胞,或按不对称分裂,常见于哺乳类动物〔1、,2〕。细胞的更新具有准确无误性,干细胞在整个增殖过程中处于相对静止状态,在分裂后仍保留其原有的遗传信息,由短暂扩充细胞完成DNA合成和细胞扩充的任务,短暂扩充细胞拥有新复制DNA序列,以保证差错仅停留在短暂扩充细胞水平。受到损伤等情况时,干细胞的分裂方式会发生改变以适应机体的需要[3,、4]。
2 高压氧微环境与干细胞增殖、分化的调控
干细胞的调控是指给出适当的条件,对于细胞的增殖和分化进行调节控制,使其向指定的方向发展。干细胞的调控主要有两种形式,即内在调控和定向分化诱导。以下主要就高压氧微环境对干细胞的调控加以阐述。
2.1干细胞分化的内在调节 干细胞自身有许多调控因子可对外界信号起反应从而调节其增殖和分化。控制干细胞命运的外部信号组成了干细胞的微环境,称为细胞壁龛(niche)。干细胞的分化受细胞与细胞、细胞与细胞外基质间长短信号的复杂交互作用、影响。目前,干细胞蛋白调控信号通路主要有以下三种经典模式:Wnt信号途径、Notch信号途径、磷脂酰肌醇5激酶/蛋白激酶B信号通路。〔5〕与干细胞调控相关的细胞因子可分为两大类:分化抑制因子和生长因子。白血病抑制因子是大家较为熟悉的分化抑制因子;生长因子主要有:白细胞介素(ILs)、干细胞生长因子(CSF)、表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等。干细胞的自我更新、分化其实是上述各种信息综合的结果,它们影响着干细胞的增殖、凋亡与分化。
2.2 高压氧微环境对干细胞调控的影响
2.2.1 高压氧微环境促进干细胞的增殖与分化 机体处于高气压(大于1个标准大气压)环境中呼吸或与环境等压的高压纯氧或高压混合氧(97%○2+>3%C○2)称为高压氧。任萍等〔6〕采用BrdU免疫组化的方法来研究高压氧暴露对成年大鼠神经干细胞增殖的影响。实验结果发现,反复高压氧暴露10d,脑室下区和海马齿状回等脑区BrdU阳性细胞数量显著增加,阳性细胞核反应性显著增强。BrdU是一种胸腺嘧啶脱氧核苷酸类似物,可在细胞增殖周期的S期嵌入细胞核的DNA,并随着细胞分裂而分散到子代细胞中,因而BrdU阳性细胞被看作是具有增殖活性的细胞。因而提示我们,高压氧具有调节神经干细胞的作用。这是首次关于高压氧暴露诱导神经干细胞增殖的报道。王晓莉等〔7〕以新生大鼠为动物模
型,分为正常对照组(CON)、缺氧缺血组(HBD)和高压氧治疗组,实验研究发现高压氧
治疗后,新生大鼠内源性干细胞(NSCs)表面的Wnt-3蛋白于HBD后6h较正常对照组增加,HBD后3d达最高水平,HBD后7d,Wnt-3蛋白仍维持较高水平,HBD后14d,Wnt-3蛋白表达下降。该实验提示①高压氧治疗可以促进Wnt-3蛋白 表达,该蛋白表达早于NSCs开始增殖及达高峰期 ;②HBO治疗后,Wnt-3蛋白达较高水平,并不无限制增加,从而防止成瘤性的发生,则可能与细胞内外Wnt途径本身复杂的调控机制有关;总之,高压氧治疗可以促进缺氧缺血新生大鼠?源性干细胞的增殖,其机制可能与Wnt信号活化有关。彭争荣等〔8〕以新生小鼠实验也发现,缺血缺氧形神经干细胞经过高压氧处理后,神经元的分化率迅速上升,胶质细胞分化率显著减少,基本达到正常水平,提示高压氧处理可逆转缺血缺氧对神经干细胞的损伤,增加神经干细胞的数目与活力,促进神经干细胞向神经元的分化,加速了脑损伤的康复,同时实验也发现高浓度氧和高气压处理均不能有效的增加神经干细胞的数目与活力,不能有效地促进神经干细胞向神经元的分化,不能显著地促进脑损伤的康复,揭示高压氧治疗促进缺血缺氧性脑损伤的恢复,可能是其上调了神经干细胞向神经元的分化。
2.2.2 高压氧暴露促进干细胞的释放 于强等〔9〕11例重症颅脑损伤患者为研究对象,发现经高压氧治疗的脑外伤康复期患者外周血CD34+升高,但变化并非直线上升,也不是相对稳定,而是呈波动状。治疗第1、3周为一低谷,第2、5周为波峰。而同周期白细胞无显著变化,可以排除炎症对于CD34+细胞值的可能干扰。CD34+抗原是骨髓造血干细胞/祖细胞代表性的表面标志,在特定的环境条件和其他因素作用下,CD34+骨髓源干细胞能向某些非造血干细胞转化,如转化为神经细胞、内皮细胞等。结合该实验观察到外周血CD34+细胞动态变化现象,推测高压氧可能通过动员骨髓干细胞释放的途径,参与了中枢神经的修复。Stephen等〔10〕在小鼠动物试验中发现,高压氧使外周血干细胞因子含量上升50%,表达干细胞抗原-1和CD34+的细胞数量升高3.4倍,。经高压氧暴露后,骨髓中NO浓度上升;另外,试验前使用NO合成酶抑制剂的野生型小鼠经高压氧暴露后,其干细胞因子和循环干细胞数量均无明显变化,提示高压氧能通过刺激NO合成,促进干细胞/祖细胞的释放。
上述实验的前提,都是在合理的实验条件(如给氧压力、时间等)下应用,避免过度高压氧暴露引起氧化应激反应的条件下得出的。
2.2.3 高压氧微环境中的氧化应激 有报道认为,持续长时间给予高浓度纯氧或高压氧时,氧代谢增强,自由基作用加强,从而导致细胞内各种带巯基的酶,如SOD部分失活,丙二醛合成量增加,进一步促进DNA或RNA遗传信息的改变,促进细胞发生脂质过氧化,使细胞膜上的受体和离子泵丧失其生物学功能,导致细胞破裂,组织损伤,脏器功能受损,生物调节失控,甚至恶变和死亡〔11〕。但是深海洋环境是典型的高压氧微环境,深海鱼类极少发生肿瘤。有高压氧氧中毒环境为基础,肯定对恶性肿瘤生长、发育、分化会产生一定影响,但能否影响其分化相关基因、蛋白的表达,尚需要进一步探索〔11〕。
3 结 论
在合理运用高压氧的情况下,高压氧治疗在临床上是一种有效的康复手段,除了传统研究发现的增加氧分压,提高血氧张力等作用机制外,高压氧对成体干细胞的作用为高压氧治疗机理开辟了新的途径。另一方面,以高压氧氧中毒为基础,为我们探索肿瘤干细胞的去分化提供了思路,等待我们去探索。

参考文献
〔1〕 何红媛,王萍,夏冬,吴绍华.干细胞调控机制及体外培养影响因素的研究. 四川解剖学杂志,2002;10(04)
〔2〕 C.S.Potten,Ed..Stem Cells.Academic Press,London,1997
〔3〕 Van der Kooy D,Samuel W. Why stem cells?Science 2000;87:1439-1441
〔4〕 Cotsarelis G, Kaur P, Dhouailly D,et al. Epithelial stem cells in the skin:definition,markers,localization and functions. Exp Dermatol 1999;8:80-88
〔5〕 张哲,彭明喜,许德义.干细胞分化与调控研究新进展. 实用医学杂志杂志,2008;24(10)
〔6〕 任萍,季晖,康志敏,刘钧,黄振兴,孙学军.高压氧促进成年大鼠神经干细胞的增殖. 解剖学杂志,2007;30(02)
〔7〕 王晓莉,杨于嘉,王庆红,谢岷,余小河,刘沉涛,王霞. 高压氧促HBD新生大鼠内源性神经干细胞增殖过程中Wnt-3蛋白的变化. 中国当代儿科杂志,2007;09(03)
〔8〕 彭争荣,王素娥,肖平田. 高压氧对脑源性神经干细胞分化的影响. 中国组织工程研究与临床康复,2007;02(03)
〔9〕 于强,袁志诚,陆培松. 高压氧治疗对脑外伤患者外周血CD34+细胞的影响. 中国康复理论与实践,2008;14(03)
〔10〕 Stephen RT,Veena MB,Omaide C,et al. Stem cell mobilization by hyperbaric oxygen〔j〕. AMJ Physiol Heart Cire Physiol,2005,290:1378-1386
〔11〕 李宁.高压氧临床治疗学.中国协和医科大学出版社,2007(09)
〔12〕 李启明,李宁,程天明,粟永萍. 干细胞、肿瘤干细胞与高压氧微环境. 重庆医学,2005;34(05)
 
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