返回首页  
学科简介 优势特色 教学力量 教学条件 课程设置 科研动态 研究方向 科研资源 学科成果 学习工具
获奖成果
发表论文
学术著作
哪些病人不能行高压氧治疗呢?
答:高压氧治疗的禁忌症 (一)绝对禁忌症 ...
高压氧治疗时为什么出现鼻出血?
高压氧治疗时,若鼻旁窦感染、充血、肿胀,...
高压氧治疗时出现耳痛是怎么回事儿?
答:耳痛是由于患者患上呼吸道感染、中耳炎...
高压氧治疗前有什么饮食禁忌没有?
高压氧治疗没有特殊的饮食禁忌,但为了防止...

Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

发表论文
作者: 吴桂英,廖忠莉综述,李宁△ 审校
题目: 氧中毒发生及其防治研究进展
刊名: 重庆医学
时间: 2009.04
期数: 38(8):907-908
•综述•
氧中毒发生及其防治研究进展

吴桂英,廖忠莉综述,李宁△ 审校
(第三军医大学新桥医院高压氧治疗中心,重庆 400037)

关键词:氧中毒;发生及其防治

氧中毒是指机体在一定氧压下经过相应的时程,导致机体某些器官的功能与结构发生病理变化而表现的病症。机体对氧的毒性作用易感部位为肺,脑及眼等。临床上最常分为肺型氧中毒和神经系统型氧中毒。
目前关于氧中毒的发生机制主要有以下几种假说:氧自由基学说;酶抑制学说;氨基酸递质失衡学说;神经-体液学说等。
1 氧中毒发生机制
1.1 高压氧的直接毒性作用 高压氧能直接刺激血管平滑肌造成血管收缩,使毛细血管通透性增加,组织水肿。有实验证明,在肺型氧中毒的动物模型上,暴露于高压氧一侧的肺出现广泛的病理损害,其肺表面活性物质明显减少,肺泡表面张力增高,造成肺不张。这说明高压氧对肺有直接的毒性作用。
高分压氧通过对血管壁平滑肌的直接刺激作用引起血管收缩,并出现毛细血管通透性增加、组织水肿,这种病理反应随着暴露于高分压氧的压力的增加和时间的延长而加重。
1.2 酶抑制学说 高压氧对机体内多种酶的活性产生抑制作用,尤其是含有巯基的酶类。研究发现,在体内包括三羧酸循环在内的多种代谢途径过程中的酶活性受到抑制。对三羧酸循环的抑制使得葡萄糖有氧代谢障碍造成代谢活跃的组织和器官如心、肝、肾等能量供给障碍,功能受损。
高压氧还可以抑制多神经递质代谢酶的活性。谷氨酸脱羧酶(GAD)是r-氨基丁酸合成时期作用的酶,高压氧暴露时,产生大量的氧自由基,由于GAD含有大量-巯基,而这些巯基是其发挥活性所必需基团,氧自由基破坏巯基使酶失活,谷氨酸脱羧酶(GAD)被抑制,使脑内GABA含量降低,GABA作为一种抑制性神经递质,它的含量降低,可能是惊厥型氧中毒发生的重要机制之一。GAD是GABA合成过程中的关键酶,有报道表明经高压氧暴露后小鸡脑组织匀浆中GAD活性降低约52%〔1〕。
1.3 神经-体液学说 高压氧对机体神经内分泌系统的影响由高分压氧和高气压双重作用引
起。高分压氧可以使细胞过氧化增强,甲状腺素分泌减少;高气压可以致机体产生应激反应,激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,下丘脑释放促肾上腺皮质激素(CRH),垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)增加,最终导致糖皮质激素分泌增加。动物实验观察正常小鼠经0.25Mpa、99.2%氧暴露后,其血清皮质醇含量明显高于对照组,同时电镜观察肾上腺皮质细胞可见其处于分泌旺盛状态〔2〕。
实验研究发现,小鼠在0.6Mpa高气压暴露,频临氧惊厥时海马、纹状体和额叶皮质中生长抑素含量升高氧惊厥发生时变化更为显著。当生长抑素浓度增高到一定程度时引起惊厥发作。氧惊厥时,小丘脑、黑质等脑区L-脑啡肽、乙酰胆碱含量显著增高,提示它们可能参与氧惊厥的发生〔2〕
研究还发现,长期处于高压氧环境,可引起肺神经-内分泌细胞的肽类发生紊乱。仓鼠于60%高氧环境暴露一周和三周时,肺免疫反应降钙素明显消耗,而三个月时肽和降钙素显著升高。高氧对肽的早期影响可能与氧对肺神经内分泌细胞的毒性有关,长期氧暴露则可引起肺神经-内分泌细胞适应性增生。
1.4 氧自由基学说 自1964年Gerschman和Gillbert提出关于氧中毒是由于氧自由基产生过多而引起这一认识以来,目前普遍认为氧中毒的根本原因是高压氧条件下氧自由基产生过多,并且超出机体的防御能力而造成的损害。机体内活性氧的清除主要依靠超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)、VitC、VitE等的抗氧化作用。机体暴露在高分压氧下,体内氧张力增高,氧代谢量增多,机体内产生的氧自由基也增多。而体内VitC、VitE、半胱氨酸等固有抗氧化剂和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)等抗氧化酶系统却不能将这些骤增的氧自由基全部清除,造成细胞及膜性细胞器膜脂的过氧化反应,从而导致细胞结构和功能损伤。
1.4.1 细胞水平的损害 生物膜有两个主要结构成分即脂质和蛋白质,分别含有多链不饱和脂肪酸和硫氢基团,都易受自由基损害。含多链不饱和脂肪酸较多的磷脂是构成生物膜的重要成分。在膜的磷脂双层结构中间带,氧在其中的溶解度较大,故氧浓度高,自由基反应旺盛。研究表明,氧自由基往往首先作用于多不饱和脂肪酸,因其分子中含有多个双键,此处容易启动自由基的连锁反应,产生过氧化物或脂质自由基。氧自由基也可以直接作用于蛋白质,使蛋白质(包括各种有生物活性的酶)的多肽链发生断裂或交联而聚合,个别氨基酸发生变化。膜中磷脂发生过氧化,导致膜的蛋白质、酶和磷脂发生交联、失活、通透性改变,多种功能受到损害。
1.4.2 亚细胞水平的损害 亚细胞器的磷脂比质膜所含多链不饱和脂肪酸多。因此,亚细胞器的质膜对过氧化更敏感。线粒体膜损伤,可使能量生成系统受损;微粒体多聚核蛋白解聚、脱落,抑制了蛋白质(包括酶、抗体及蛋白质类的激素)的合成;溶酶体膜受损,可释放出其中的水解酶类,轻则使细胞内多种物质水解,重则造成细胞自溶、组织坏死。
不少研究证明,实验动物和人体在高压氧暴露下确有相应的自由基浓度的增加和有关证据。倪大智〔3〕等采用电子顺磁共振(EPR)直接测定自由基的方法观察在高压氧下暴露后大白鼠肺组织内自由基的消长规律发现肺组织内自由基生成量随所用氧压-时程值的增加而增多,同时,肺组织内VitC大量消耗。
研究发现,短时氧惊厥时,海马CA1区神经元Bcl-2蛋白表达,并证实此为神经元的自身保护反应,使神经元具有抗损伤的能力。Bcl-2蛋白能抑制自由基的产生,阻止脂质过氧化反应,增加还原性辅酶Ⅰ和谷胱甘肽转移酶的活性,从而起抗氧化的作用。季玉峰等[4]对沙鼠短时惊厥海马各区神经元Bcl-2表达观察发现,海马各区Bcl-2蛋白表达阳性,提示短时氧惊厥诱导海马各区神经元Bcl-2表达,其机制是由于机体存在氧化适应现象。只要存在氧化应激,机体就有氧化适应反应,随着氧化应激程度不同,产生的适应能力不同。一旦机体的氧化应激超过了机体的适应能力,就有可能导致氧化损伤。
1.5 NO在引起氧中毒方面的研究 NO作为今年来临床和基础医学研究的热点,其中十分重要的是在高氧暴露之后,NO参与氧中毒的病理生理过程。NO以精氨酸为底物,通过NO合成酶(NOS)而生成,NO的性质非常活跃,而它的生成量和生物学效应受L-精氨酸-NO途径中关键酶NOS的影响,NO的产生增多可能是由于NOS合成增多或活性增加所致。有实验证明,健康成年人吸入高浓度氧之后,经化学发光法检测,呼出气中NO水平增加,提示肺内NO产生增多。已有大量实验证实,高浓度氧暴露可上调NOSmRNA的表达,促进蛋白质的合成[5]。
NO分子有一个不成对电子,是一内源性自由基,即具有弱氧化性,也具有弱还原性。它具有双重的生物及化学特性,一方面NO在调节血管紧张性及完整性和信号传导中发挥重要的生理作用;另一方面高水平的NO可能发挥细胞毒性作用,引起组织和细胞的损伤。这就决定了NO在机体氧化应激损伤中也可能发挥不同作用[6]。
1.5.1 保护效应 NO可以通过扩张血管、抑制血小板聚集、对抗中性粒细胞的附壁和激活、抑制前列腺环素及血栓素A2合成酶活性等而发挥抗炎作用;NO还可通过与O2.-直接反应而清除自由基;可以与脂质过氧化链式反应中的烷氧基自由基、过氧自由基及羟自由基直接反应起到抑制脂质过氧化的作用。
1.5.2 损伤效应 高氧暴露时,体内NO及O2.-产生均明显增多,NO及O2.-旦同时生成或并存便以极高的速度生成ONOO-,其毒性作用大大增强。ONOO-的化学性质极为活跃,可与多种生物活性分子发生反应。它可以直接氧化巯基,使含巯基的酶失活,从而引起细胞能量代谢障碍,诱导脂质过氧化,使DNA碱基氧化,使蛋白质酪氨酸硝化等〔7〕。
有实验证实当抑制NOS时,可明显防止高氧情况下氧惊厥的发生。但目前不能确定高氧暴露下NO增多的净效应是有利还是有害的,关于NO在高氧暴露后,参与机体氧化应激病理生理过程的研究将有助于我们了解氧中毒的发生及其防治。
2 预防与治疗方法
结合以上氧中毒发生的机制,近年来找到了一些相应的预防氧中毒的方法和药物。
2.1 一般原则 预防氧中毒首先在于严格掌握高压氧治疗的适应症和禁忌症。在不同条件下氧中毒的阈值,以及不同氧浓度、氧压与时间的关系,提高机体对高氧的耐受性。对于身体条件较差、病情较重且合并全身多种疾病的患者,可先行给与常压氧治疗,在起到一定治疗的同时,增加机体对高氧的耐受性,必要时可以行氧敏感实验。
在行高压氧治疗前,注意消除容易诱发氧中毒的因素,如调整患者的营养状况,避免疲劳、控制舱内适宜温度等。其中患者的精神因素和身体状况显得尤为重要。
在进行高压氧治疗时,应该严格按照高压氧治疗方案设定的压力和时程进行。目前,常规高压氧治疗方案均采用间断吸氧模式。长期的实践经验证明,在长时间连续吸高压氧的过程中,间歇性短时间吸入压力相等的压缩空气或者氧分压相对较低的混合气即间歇性高压氧暴露,又称间歇性吸氧。它可以有效延缓急性氧中毒的发生。其具体机制目前尚未阐明。目前广泛采用的方案是吸纯氧20min之后吸压缩空气5min〔8〕。
2.2 药物预防
2.2.1 抗氧化剂和自由基清除剂 传统的抗氧化药物有VitC、VitE、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)。对于氧自由基的损伤,SOD、谷胱甘肽等清除剂的作用仅限于细胞内,而VitC则可在细胞外发挥抗氧化作用,故认为VitC可起到初步的防御氧中毒的作用[9]。近年来还发现了直接清除自由基的药物:β-胡萝卜素、N-乙酰半胱氨酸可以清楚自由基和脂质过氧化物;二甲亚枫和二甲硫脲能够清除羟自由基。从而减轻因自由基产生过多而对机体组织细胞产生的损伤。
目前,还发现一类氧化酶抑制剂:吉帕林是单胺氧化酶,它可以消除氨基三唑通过灭活过氧化氢酶而产生的对中枢神经系统氧毒性,抑制氧暴露引起的去甲肾上腺素减少和精氨酸的增加。二乙基二硫碳酸盐(DDC)可以抑制细胞色素P450单氧化酶系统2E1异构酶,二硫氨基甲酸酯二乙酯可抑制细胞外超氧化物歧化酶的活性。它们都可以起到减轻氧化应激损伤的作用〔10〕。
2.2.2 NO抑制剂 已有研究表明NO确实参与了氧惊厥的发生过程,NO合酶抑制剂L-NΛME可以显著对抗氧惊厥。方以群等〔11〕实验观察到腹腔注射L-NΛME的大鼠,与注射生理盐水的大鼠相比,在高压氧暴露后,前者氧惊厥发作的潜伏期明显延长,惊厥的严重程度明显降低。
2.2.3 调节脑内氨基酸代谢药物 参与大脑兴奋、抑制过程的氨基酸,对氧惊厥的发生有重要影响,此类药物通过不同环节上影响氨基酸代谢而预防氧中毒。以前发现有α-酮戊二酸、琥珀酸等,近年来发现GABA不可逆抑制剂Vigabatrin,腐胺等药物。
2.2.4 其他药物 氟马西平为苯二氮唑类药物,可对抗氧惊厥的发作。21-氨基类固醇化合物可以明显延长氧惊厥潜伏期,对肺氧毒性也有一定保护作用。氧惊厥发生过程中,部分脑区的神经肽含量发生明显改变,如β-内啡肽、胆囊收缩素等,给予相应脑区注射含量减低的神经肽可以减轻脑惊厥发生的严重程度。实验证明侧脑室、纹状体、海马等脑区注射胆囊收缩素后,700kpa氧中大鼠惊厥潜伏期和存活时间明显增加,惊厥严重程度明显减轻。
三七总皂甙和银杏叶提取物可以明显延长氧惊厥的潜伏期,减少惊厥次数;降低高压氧暴露后脑组织中脂质过氧化物、NO含量。中药复方四君子汤能延长氧惊厥的潜伏期,提高惊厥发生后肺SOD的活性。
3 展 望
氧中毒的发生是一个非常复杂的病理过程,涉及的面很广,包括多器官、多组织、多细胞、多种生物活性物质之间的相互影响。其中还有很多发病机制值得大家一同去探讨,从而对高压氧治疗过程中出现的氧中毒进行有效的预防和治疗。
参考文献
[1] 李泉,李润平,许熊飞等.0.5MPa高压氧暴露对培养的神经元中谷氨酸脱羧酶含量的影响 中华航海医学与高气压医学杂志,2005,12(4):228-230
[2] 李宁,黄怀.高压氧临床治疗学.北京:中国协和医科大学出版社,2007.262
[3] 倪大智,姜德玺,周澄明等.高压氧下大鼠肺内Vc自由基增殖与肺型氧中毒剂量单位关系 中华理疗杂志,1998,4(21)
[4] 季玉峰,周建光,方以群等.沙土鼠短时氧惊厥海马各区神经元Bcl-2表达的变化 中华航海医学与高气压医学杂志,2007,2(14):29-30
[5] Potter CF,Kup NT,Farver CF,et al Pediatr Res,1999,45(1):8-13
[6] 马利亚,一氧化氮与新生儿高氧性肺损伤 国外医学儿科学分册,2000,5(27)3:121-123
[7] Beckman TS,Koppenol WH.Am J Physiol,1996,271(5):C1424-C1437
[8] 肖翔,李润平.间歇性吸氧延缓氧中毒发生的相关问题研究进展 中华航海医学与高气压医学杂志,2007,8(14)
[9] 练庆林,胡长虹,陈涛,大鼠急性氧中毒时肺内氧自由基含量的变化 中华航海杂志,1998,3(5):45-47
[10] 张汉明,李润平,陶恒沂,近年来药物预防急性氧中毒的研究进展 中国药理学通报,2000:16(1):19-22
[11] 方以群,刘景昌,李斌等,N-硝基-L-精氨酸甲脂对氧惊厥发作的影响 微循环学杂志,2007,17(1)15-16,19
 
学科简介 | 优势特色 | 教学力量 | 教学条件 | 课程设置 | 科研动态 | 研究方向 | 科研资源 | 学科成果 | 学习工具
COPYRIGHT @ All Right Reserved XINQIAO hospital.
陆军军医大学新桥医院高压氧科
联系电话: 023-68755645